JACS：MacMillan教授报道烷基羧酸的脱羧三氟甲基化

导读

在分子结构中引入三氟甲基可以有效地改变分子的代谢稳定性、膜渗透性。最近，普林斯顿大学的MacMillan教授报道了第一例Cu和光协同催化的烷基羧酸的三氟甲基化反应，文章DOI: 10.1021/jacs.8b02650。

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在药物分子中引入CF₃，可以提高结构的代谢稳定性、膜渗透性，并能形成更为有利的蛋白质、配体相互作用。尽管在芳基上引入CF₃基团已经有众多的方法，然而在烷基上引入CF₃研究则少得多。传统的构建烷基CF₃的方法主要有：

1）通过CF₃自由基实现烯烃的双官能团化；

2）当量的[CuCF₃]物种对烷基卤代物的亲核进攻；

3）烷基硼酸与[CuCF₃]物种的氧化偶联。

然而这些方法均需要底物的预官能团化，因此限制了它们在后期官能团化以及多种转化中的应用。因此，发展从较为常规的原料实现的三氟甲基化则显得尤为重要。

近年来，过渡金属与光协同催化在构建多种C-C键以及C-X键中发挥着重要作用。普林斯顿大学的MacMillan教授是该领域的领军人物。最近，该课题组又报道了第一例Cu催化的基于烷基羧酸脱酸的三氟甲基化反应（图1）。

图 1：研究背景

反应预测的机理如下（图2）：Ir（III）在光作用下可以产生激发态的*Ir（III），后者与物种4经单电子转移生成Cu（III）物种5。5可以解离为羧基自由基和Cu（II）物种6。羧基自由基脱羧生成烷基自由基，后者与6耦合生成Cu（III）物种9。9与Ir（II）经单电子转移生成Cu（II）物种10。10与Togni试剂经瞬时Cu（III）中间体生成产物12和13，后者与底物经配体交换便可以得到物种4。

图 2：脱羧三氟甲基化的历程

对于条件优化，作者选用1为光敏剂, CuCN为催化剂，bathophen为配体，水为添加剂，Togni试剂为亲电的三氟甲基化试剂，Barton碱(2-tert-butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidine, BTMG)为碱，乙酸乙酯为溶剂，得最优条件。有了最佳条件后，作者测试了不同的烷基羧酸的反应情况（图 3）。从图中可以看出，体系具有非常好的官能团兼容性，官能团如氟、溴、三氟甲基、甲氧基、硼基团、酰胺等都能得到兼容。杂环类底物如吡啶、噻吩等也能高效地参与反应，显示了底物范围的广谱性。

图 3：底物拓展

此外，作者还将该方法学应用到含烷基羧酸的天然产物和药物分子的后期官能团化中，并取得了较好的反应结果，显示了该方法学具有较强的实用性（图4）。

图 4：天然产物和药物分子的后期官能团化

综上所述，MacMillan教授报道了第一例Cu与光协同催化的基于烷基羧酸脱酸实现的三氟甲基化反应。反应产率高，官能团兼容性好，并且可以应用到天然产物和药物分子的后期官能团化中。这些均显示了该反应具有一定的应用前景。

文章链接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b02650  

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